全世界人口中持续增长的恶性肿瘤及生活方式诱导的疾病迫切需求一种新的、无创的、无标记的成像模态用于早期在体疾病检测。这些在体检测包括常规的疾病状态无创检测、手术过程中的术中成像等。目前，许多研究表明，联合相干反斯托克斯拉曼散射(coherent anti-Stokes Raman scattering,CARS)、二次谐波生成(second harmonic generation,SHG)、双光子激发荧光(two-photon excited fluorescence,TPEF)的多模非线性显微镜，可以实现离体生物样本的分子组成和形态信息的高灵敏和高特异性无创无标记检测(区分恶性组织和良性0组织)。
博览：2021Light Sci Appl 多模非线性内窥显微成像探头利用双芯双包层光纤和聚焦组合微光学概念
技术背景：
全世界人口中持续增长的恶性肿瘤及生活方式诱导的疾病迫切需求一种新的、无创的、无标记的成像模态用于早期在体疾病检测。这些在体检测包括常规的疾病状态无创检测、手术过程中的术中成像等。目前，许多研究表明，联合相干反斯托克斯拉曼散射(coherent anti-Stokes Raman scattering,CARS)、二次谐波生成(second harmonic generation,SHG)、双光子激发荧光(two-photon excited fluorescence,TPEF)的多模非线性显微镜，可以实现离体生物样本的分子组成和形态信息的高灵敏和高特异性无创无标记检测(区分恶性组织和良性0组织)。
当前不足：
完成多模非线性显微镜有以下挑战：
(1) 光纤耦合的高功率超快激光源(具有风冷、坚固、紧凑、便携特性)；
(2) 在长距离上的使用光纤进行超短脉冲激光传输和信号采集，要求具有低损耗；
(3) 置于内窥镜头端部成像用的超紧凑、快速、精确的扫描仪；
(4) 高性能小型化高数值孔径的内窥显微物镜，在双波段进行校正(因为相干拉曼成像使用两个光谱不一样的激光束)。
文章创新点：
基于此，GRINTECH GambH的Ekaterina Pshenay-Severin(第一作者)和莱布尼茨光子技术研究所的Juergen Popp(通讯作者)等人提出了一种结合紧凑型的四波混频光纤激光器的超紧凑光纤扫描内窥镜平台用于多模(CARS/SHG/TPEF)非线性内窥显微镜成像，并证明了在非线性成像应用(如图像引导手术和在体诊断)中的潜力。
研发的核心部件有:
(1) 便携式光纤激光；
(2) 一种新型固体光纤，在两个分离的纤芯中引导激发激光，并在外部包层中收集信号；
(3) 共振光纤扫描仪；
(4) 实现激光复合(recombination)和双波段颜色校正的内窥显微物镜。
内窥镜的直径为2.4mm，硬部长度(rigid length)为39mm，实现亚微米级空间分辨率，图像采集速率为1fps，高达65%的超高激光吞吐量。
原理解析：
(1) 系统描述。如图1所示，光纤激光器(AFS,Germany)由透镜L1(f=3mm)准直,由750nm长通滤光片F1从FWM中过滤出CARS波长，1050nm短通二向色镜DC1调整激光功率，衍射光栅G和透镜L3(f=4mm)将泵浦光和斯托克斯光耦合进两个不同的纤芯。样品信号由双芯双包层光纤(DCDC-fiber)传导，经二向色镜DC2偏折引入光电倍增管(PMT),带通滤光片F2选择需要的非线性信号(CARS/SHG/TPEF),透镜L2将光信号聚焦在PMT上。
(2) 双芯双包层光纤。如图2 ，纤芯1直径4.8um,截止波长836nm；纤芯2直径6.3um，截止波长970nm。分别用于引导795nm泵浦光和1030nm斯托克斯光，内包层掺氟，直径60um。125um直径纯石英双包层，被直径为230um的掺氟聚合物包裹。包层用于信号采集。
(3) 内窥镜探头。DCDC光纤由谐振压电扫描引导(作螺旋模式扫描，1240Hz)，经直径为2mm的GRIN透镜，衍射光栅将泵浦光和斯托克斯光组合进入下一步的光路，见图3a。图3b为泵浦光和斯托克斯光的轴上和离轴场位置的点列图。图3d为DCDC光纤图像中的光线追踪点列图，显示了相关信号波长 647nm(CARS@2850 cm−1)、515 nm(来自斯托克斯激光器的 SHG@1030 nm)和 550 nm 的前两个衍射级(TPEF，光谱范围 525.5–630.5 nm)。物镜设计允许通过两个直径分别为60um 和125µm的光纤包层(黄色和蓝色圆圈)覆盖所有三个信号的两个衍射级的光束。
实验结果
参考文献：Pshenay-Severin, E., Bae, H., Reichwald, K. et al. Multimodal nonlinear endomicroscopic imaging probe using a double-core double-clad fiber and focus-combining micro-optical concept. Light Sci Appl 10, 207 (2021).
DOI：https://doi.org/10.1038/s41377-021-00648-w
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